褐色脂肪細胞分化の主要制御因子を同定

堤修一准教授らは糖尿病・代謝内科の山内敏正准教授、門脇孝教授らのグループの平池勇雄研究員らと共に褐色脂肪細胞のクロマチン解析を行い、その分化を制御する因子としてNF1Aを同定したことをNature Cell Biologyのonline版に発表しました。

NFIA co-localizes with PPARγ and transcriptionally controls the brown fat gene program.

Yuta Hiraike, Hironori Waki, Jing Yu, Masahiro Nakamura, Kana Miyake, Gaku Nagano, Ryo Nakaki, Ken Suzuki, Hirofumi Kobayashi, Shogo Yamamoto, Wei Sun, Tomohisa Aoyama, Yusuke Hirota, Haruya Ohno, Kenji Oki, Masayasu Yoneda, Andrew White, Yu-Hua Tseng, Aaron Cypess, Therese Larsen, Naja Jespersen, Camilla Scheele, Shuichi Tsutsumi, Hiroyuki Aburatani, Toshimasa Yamauchi and Takashi Kadowaki

Nature Cell Biology, DOI: 10.1038/ncb3590

 

要約

褐色脂肪組織はミトコンドリアにおけるUCP1(uncoupling protein-1)の作用を介して熱を産生しエネルギーを消費する組織であり、肥満症の治療標的として期待されている。我々は褐色脂肪特異的なオープンクロマチン領域の解析から、褐色脂肪細胞分化の主要制御因子としてNFIA (nuclear factor I-A) を同定した。NFIAは脂肪細胞分化のマスター転写因子PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor γ)と褐色脂肪遺伝子エンハンサーにおいて高頻度に共局在(co-localize)していた。更に、NFIAのエンハンサーへの結合はPPARγを含む主要転写因子群の結合に先行しており、かつNFIAの結合はPPARγの結合を促進した。また、NFIAが結合した時点でその領域はオープンクロマチン構造やヒストンK27のアセチル化といった活性型エンハンサーの特徴を呈していた。NFIAの導入により筋芽細胞は褐色脂肪細胞へ分化した。NFIAノックアウトマウスの褐色脂肪組織においては褐色脂肪の遺伝子プログラム全体が障害されていた一方で、骨格筋の遺伝子プログラムは逆に活性化されていた。また、ヒト褐色脂肪組織においてもNFIAは高発現しており、かつその発現はUCP1を含む褐色脂肪特異的な遺伝子群の発現と正に相関していた。以上から、NFIAは褐色脂肪遺伝子エンハンサーを活性化し、PPARγのエンハンサーへの結合を促進することで褐色脂肪の遺伝子プログラムを制御すると考えられた。

なお、本研究はAMED革新的先端研究開発支援事業(AMED‐CREST)「エピゲノム研究に基づく診断・治療へ向けた新技術の創出」研究開発領域における研究開発課題「2型糖尿病・肥満における代謝制御機構とその破綻のエピゲノム解析」(研究開発代表者:山内敏正)の一環で行われました

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